Roku 1188 se Ploskovice staly majetkem řádu Johanitů a k roku 1278 se tu poprvé připomíná jejich komenda, opevněná tvrz, která stávala na místě dnešního východního pavilonu, kde je umístěna škola. 

Johanité drželi Ploskovice s malými přestávkami až do roku 1545. Pro nedostatek finančních prostředků museli však panství neustále zastavovat. Z celé řady zástavních držitelů připomeňme alespoň Adama Ploskovského z Drahonic. Za něho tu došlo roku 1496 k povstání poddaných, kteří se postavili na odpor proti zvyšování robotních povinností. Poddaní se vzbouřili, dobyli tvrz a vynutili si na svém pánovi propuštění z poddanství a dobrovolně se poddali Daliborovi z Kozojed. Jeho čin byl v rozporu s tehdejšími feudálními zvyklostmi. Proto byl Dalibor zatčen, vězněn ve věži Pražského hradu, současné "Daliborce", a roku 1498 popraven.

Když Johanité roku 1545 Ploskovice prodali, byla některým z nových majitelů někdejší tvrz opuštěna a naproti ní byl postaven, v místech dnešního západního pavilonu, prostý jednokřídlý zámek.

Teprve na sklonku 17. století , kdy připadly Ploskovice dědictvím Anně Marii Františce, z rodu Sasko-Lauenburského, se opět dočkaly Ploskovice svého rozkvětu. Anna Marie Františka se po ovdovění znovu provdala za toskánského vévodu Gastona, posledního z rodu Medici, a získala titul princezny. Jejich manželství však bylo nešťastné a Gaston žil trvale v Itálii. Snad i tato okolnost a značné ambice Anny Marie dospěly
k rozhodnutí vybudovat v Ploskovicích nový zámek, který by se vyrovnal současným stavbám zahraniční šlechty. Anna Marie Františka spálila všechny účty, takže chybí i doklady o přesné době stavby i jméno architekta. Podle stavebního rozboru je stavitelem zámku Václav Špaček, osobní stavitel A. M. F. Toskánské.                                          

Od roku 1805 přecházejí Ploskovice do majetku toskánské větve Habsburků a od roku 1849 se staly letním sídlem rakouského císaře Ferdinanda I. Habsburského, neboli posledního českého korunovaného krále Ferdinanda V. Dobrotivého, který se rok předtím, v roce 1848, vzdal trůnu ve prospěch svého synovce Františka Josefa I.

Ploskovice se měly stát vedle Pražského hradu a zámku v Zákupech jeho rodinným sídlem. Z tohoto důvodu bylo třeba zámek a jeho interiéry značně rozšířit.
Pod vedením pražského stavitele Jana Bělského, kterému asistoval architekt Josef Pokorný, byl původní jednopatrový zámek zvýšen o jedno patro a byly přistavěny dvě vedlejší budovy. Celá adaptace zámku skončila na jaře 1854.

Po smrti Ferdinanda V. se zámku ujal císař František Josef I. Po roce 1918, po vyhlášení československého státu, zde bylo letní sídlo ministerstva zahraničních věcí. Za doby II. světové války zde sídlila nacionálněsocialistická škola, tzv. NAPOLA. Teprve od roku 1952 je zámek i park pod ochranou státní památkové péče a tím i zpřístupněný veřejnosti.